الأدوية المؤثرة في الدم

[ابوالوليد المسلم]

الأدوية المؤثرة في الدم





د. ماجد عيسى





- الأدوية المبدلة للإرقاء البدئي (Primary hemostasis):

* الإرقاء البدني.
* الأدوية المبدلة من زمن الإرقاء البدئي.
- مضادات تجمع الصفيحات.
- الأدوية المرقئة.
- الأدوية المبدلة للإرقاء البلاسمي (مضادات التخثر).
* العوامل المسؤولة عن التخثر.
* العوامل المضادة للتخثر.
* الأدوية المبدلة لإصطناع عوامل التخثر.
* الأدوية المثبطة لفعالية العوامل الطليعية للتخثر.
- الأدوية المحولة للإنحلال الفيبريني.
* الانحلال الفيبريني.
* الأدوية الحالة للفيبرين.
* الأدوية المضادة لإنحلال الفيبرين.
الأدوية المؤثرة في الدم
- الأدوية المبدلة للإرقاء البدئي.
- الأدوية المبدلة للتخثر.
- الأدوية المبدلة لانحلال الفيبرين.
أولاً : الأدوية المبدلة للإرقاء البدئي
- الإرقاء البدئي:
الإرقاء البدئي هو وقف لفقد الدم من وعاء دموي إثر تعرضه لأذى (رض أو قطع) وهو المرحلة الأولى من التخثر.
يجرى الدم ضمن الأوعية الدموية بشكل سائل، وذلك نتيجة توازن فيزيولوجي للعناصر التي تلعب دوراً في الإرقاء.
وجد أن هناك على الأقل خمسين عاملاً تؤثر على التخثر الدموي متوزعة في النسج والدم ونميز فيها:
- عوامل تحرض التخثر وتدعى بطلائع التخثر.
- عوامل تثبيط التخثر وتدعى مضادات التخثر.
يتم فيزيولوجياً التوازن ما بين هذه العوامل، بحيث تسيطر في الحالة الطبيعية مضادات التخثر ويبقى الدم بحالة سائلة.
يلعب الأندوتليوم دوراً هاماً في الوعاء الطبيعي غير المتأذي وذلك يفضل اصطناعه:
* الـ PGL2.
* الـ NO.
* تفعيل منشطات البلاسمينوجين.
* تفعيل مضادات التخثر (الهيبارين وكبريتات الهيبارينات).
* زيادة الـ Thrombomoduline (مستقبلات الترومبين فعندما يرتبط بها الترومبين يتثبط فعل هذا الأخير التخثر وينشط البروتين C، الذي يثبط عوامل التخثر Xla, VIIa, Va ويثير انحلال الفيبرين).
يضاف إلى ما سبق، يوقي بقاء الشحنة السالبة في الجدار من التصاق الصفيحات وكذلك النعومة الفائقة للبطانة الوعائية وسير الصفيحات بعيداً عن الجدار (البلاسما)
آلية الإرقاء الفيزيولوجي:
الإرقاء هو عمل يؤدي إلى وقف النزف إثر أذية وعائية، ويتضمن تسلسل وتضامن آليات ثلاث هي:
- آلية وعائية.
- آلية صفيحية.
- آلية بلاسمية.
- الآلية الوعائية:
يؤدي حدوث أذية (شق، جرح، رض) وعائية تقبض وعائي موضعي في الألياف الوعائية الملس (انعكاس ودي)، مما يؤدي إلى تحديد وتقنين في صبيب الوعاء المصاب، وبالتالي إلى تناقص في الدم النازف.
يضاف إلى ذلك أن الصفيحات تأتي بتماس الآذية، وتحرر بعض العوامل (سيروتونين، ترمبوكزان A2...)، التي تمتلك أيضاً خصائص مقبضة للأوعية، مكملة للآلية الإنعكاسية الودية.
- الآلية الصفيحية:
تهدف إلى محاولة سد الشق أو الثغرة الوعائية مؤدية إلى تشكل الخثرة الصفيحية، والتي تتم بواسطة الصفيحات (أقراص غير منواة محافظة على إنتاج القدرة والتقلص يفضل البروتينات المقلصة والـ Thrombostenine والإفراز). هذا وتتتابع ثلاث حوادث تؤدي إلى انسداد الفتحة:
يؤدي عادة جرح الوعاء إلى تكشف الكولاجين، وتبدل في الشحنة الكهربائية للجدار الوعائي، فتجذب الصفيحات ثم يتبدل شكلها القرصي فتتضخم ويظهر على سطحها أرجل كاذبة (في هذه المرحلة يمكن للصفيحة أن تستعيد شكلها القرصي وذلك بزيادة الـ cAMP داخل الخلية نتيجة ثتبيط الفوسفوديستراز أو تنشيط الآدنيل سيكلاز).
ثم ترتص الصفيحات فوق بعضها البعض مؤدية إلى حدوث التجمع الصفيحي الذي يتأمن بـ:
- الـ ADP وبوجود الكالسيوم والمغنزيوم (يزيد من حوادث التقلص الصفيحي).
- الـ Thrombine، الذي يتم تشكله بتماس الإصابة الوعائية (تؤثر حتى بمقادير قليلة).
- الـ Thromboxane A2، الذي يؤدي إلى تقبض وعائي وتحرر المواد الموجودة ضمن حبيبات الصفيحات الدموية.
بعد ذلك تفرز محتوى الحبيبات الصفيحية فيتحرر الـ ADP(يؤدي إلى اتساع التجمع الصفيحي)، السيروتونين، الكالسيوم، الكاتيكولامينات.
يبدو أن دور الصفيحات الدموية أكثر أهمية في الخثرات الشريانية منها في الوريدية، لأن الخثرات الشريانية تحتوي بشكل أساسي على كتل من الصفيحات، وقليل من الكريات البيضاء والحمراء، بينما محتوى الخثرات الوريدية يكون بشكل أساسي كريات حمراء محجوزة في خيوط الفيبرين. وعلى هذا فإن مضادات التجمع الصفيحي هي أكثر ملاءمة في الوقاية من الخثرات الشريانية، بينما مضادات التخثر ملائمة للوقاية من الخثرات الوريدية.
تحتوي الصفيحات الدموية على :
- بروتينات مقلصة (Actine و Myosine) وهذه هي المسؤولة عن تغير الشكل الصفيحي.
- أنزيمات مختلفة وبخاصة الـ Ca2+ATP ase الحويصلية.
- مواد ذات فعالية ممهدة للتخثر تتحرر من الصفيحات (الـ PAF، الـ Thromboxane A2، الـ ADP، أجسام كثيفة غنية بالـ ATP، السيروتونين، العامل الصفيحي الرابع، عوامل النمو PDGF، العامل الثالث الصفيحي).
يضاف إلى ذلك احتواء غشاء الصفيحات على جزئيات لاصقة (غليكوبروتينات) تتدخل مع الكولاجين والفيبرينوجين وإحداها هو الغليكوبروتين IIIaIIb، الذي يندمج في السطح ويلعب دوراً أساسياً في التجمع الصفيحي، فبعد تفعيله (بالـ ADP، ترومبين، أدرينالين) يسمح بالتصاق الصفيحات بواسطة الفيبرينوجين، الذي ينشئ جسراً بين غليكوبروتين IIIaIIb لصفيحتين مختلفتين.
ويحتوي الغشاء الصفيحي أيضاً على مستقبلات لمراسيل مختلفة تنبه بعضها زيد من التجمع الصفيحي (مستقبلات الترومبين، المستقبلات 2α، مستقبلات السيروتونين 5HT2، مستقبلات الـ PAF ومستقبلات الترمبوكزان A2).
إذا كان الشق صغيراً، استطالت الصفيحات، فتعمل على سد الثغرة بالخثرة الصفيحية وهذا كافٍ لإيقاف ضياع الدم.

- الآلية البلاسمية:
تلي الآلية الصفيحية ويشترك هذا العديد من العوامل، الذي يؤدي اصطناع بعضها وتفعيل بعضها الآخر إلى تشكيل الخثرة الفيبرينية، التي تعمل على دعم الخثرة الصفيحية وتقويها.
إذا كان الشق كبيراً لا تكفي الخثرة الصفيحية لإيقاف النزف، هنا تبرز الحاجة إلى تدعيم الخثرة الصفيحية بألياف الفيبرين أي دعم الإرقاء البدئي بتخثر بلاسمي.
- الأدوية المبدلة من زمن الإرقاء البدئي (زمن الأندوتليوم – الصفيحي):
كما رأينا أن الإرقاء البدئي هو حصيلة لعمل الصفيحات الدموية والأندوتليوم الوعائي (الـ PGI2، المنشطات النسيجية للبلاسمينوجين، عامل Von willebrand، الـ No، الـ Thrombomoduline) والفيبرينوجين الذي يأتي من الكبد ويتدخل في عملية التجمع الصفيحي.
يستدل عادةً على الإرقاء البدئي بقياس زمن النزف الذي يتراوح في الحالة الطبيعية بين 1 و 6 دقائق، وهو يعبر عن فاعلية الصفيحات وعامل فون ويلبراند. يطول زمن النزف هذا ويصبح أكبر من 10 دقائق عند وجود تشوهات وعائية أو تشوهات بألياف الكولاجين (نقص التصاق الصفيحات) أو نتيجة لنقص الصفيحات أو لتشوهها، ويمكن أن يطول النزف في عوز عامل Von willebrand أو غياب الفيبرينوجين من الدم. وهذا يمكن استقصاء الإرقاء البدئي بقياس الآتي:
* زمن النزف.
* تعداد الصفيحات.
* المقاومات الوعائية.
* وظائف الصفيحات (الإلتصاق والتكدس).
تضم الأدوية المبدلة لزمن الإرقاء البدئي:
أ - الأدوية المثبطة للإرقاء البدئي (المضادة لتجمع الصفيحات).
ب - الأدوية المرقئة
أ - الأدوية المثبطة للإرقاء البدئي:
يمكن معاكسة الإرقاء البدئي بالوسائل التالية:
- للتداخل في استقلاب حمض الأراشيدونيك والبروستاغلاندينات والذي يتم نتيجة:
* تثبيط سبيل الـ Cyclo-lxygenase فيتثبط اصطناع الـ TxA2 (الأسبرين).
* تثبيط تركيب الـ TxA2 بواسطة الـ Dazoxiben (قليل الفعالية).
* حصر مستقبلات الـ TxA2 (قيد الدراسة).
- زيادة الـ cAMP في الصفيحات (تثبيط وظائف الصفيحة)، ومن المواد التي تزيد الـ cAMP (الـ Dipyridamol، الـ PGI2).
- معاكسة المستقبلات IIIaIIb (الـ Abciximab، الـ Ticlopidine).
- معاكسة عامل فون ويلبراند.
الـ Aspirin:
صنع الأسبرين تجارياً منذ أكثر من مائة عام وقد اقترح استعماله كمضاد للتجمع الصفيحي منذ عام 1953.
يطيل الأسبرين زمن النزف ولعدة أيام بعد جرعة وحيدة. وهو يعمل عن طريق أسئلة الموقع الفعال للـ cyclo-oxygenase (رابط تكافؤي غير عكوس).
إن تثبيط اصطناع الـ TxA2 في الصفيحات هو نهائي أي يستمر باستمرار حياة الصفيحة (6-10 أيام) لأن الصفيحات خالية من النواة، لا تستطيع اصطناع انزيمات جديدة، على العكس منها خلايا الأندوتليوم التي يمكن أن تصنع الـ PGI2 (موسع وعائي ومضاد للتجمع الصفيحي). عندما يمكن أن تصنع الـ PGI2 (موسع وعائي ومضاد لتجمع الصفيحي). عندما يستعمل الأسبرين بالمقادير الضئيلة (20-150 ملغ / 24 أو 48 ساعة) فإنه يحدث التأثيرات الآتية
* يثبط الـ cycloxygenase الصفيحية وبالتالي يثبط من اصطناع الـ TxA2 ويفوق هذا التأثير تاثيره في تثبيط الـ cyclo-oxygenase الأندوتليالية (اصطناع الـ PGI2) وهذا يؤدي إلى تأثير مضاد للتجمع الصفيحي بسبب سيطرة الـ PGI2، يضاف إلى ذلك أنه يبدل من اصطناع الـ Lipoxines.
* يؤستل الأسبرين الفيبرونوجين، وبالتالي يزيد من فعالية الأدوية الحالة للفيبرين.
* ينقص بالمقادير الكبيرة من مقدار البروترومبين.
يختلف المقدار المنصوح به من الأسبرين في المعالجة الطويلة الأمد، ففي الوقاية البدئية ينصح بـ 50-100 ملغ/ 24 ساعة. أما في الحالات الحادة الخثرية فالمقدار 0.5-1 غ/24 ساعة.
وقد بينت الدراسات السريرية فائدة الأسبرين في وقاية ومعالجة احتشاء العضلة القلبية وحالاتها الناكسة، كذلك في معالجة الخناق الصدري غير المستقر، وفي الوقاية من الحوادث الوعائية الدماغية، والخثرات المسندة إلى البدائل الصمامية.
الـ Ticlopicine:
يقوم الـ Ticlopidine بالتأثيرات الآتية:
* يثبط التجمع الصفيحي وذلك نتيجة معاكسة الـ ADP، كما يثبط تحرر المواد المختلفة من الصفيحات.
* يثبط ارتباط الفيبرينوجين بالغشاء الصفيحي (معاكسة الـ ADP).
* يؤدي إلى نزع تجمع الكتل الصفيحية وبالتالي فإنه يعاكس التصلب العصيدي.
* يزيد من تشوه الكريات الحمراء.
* ينقص من نسبة الوفيات في التهاب شرايين الأطراف السفلية.
* ينقص من خطر احتشاء العضلة القلبية في خناق الصدر غير المستقر.
* ينقص من خطر النكس بعد الحوادث العصبية الناتجة عن قصور في التروية.
يستعمل الـ Ticlopidine للوقاية من حوادث قصور التروية الوعائية المحيطية والدماغية وفي الوقاية وتصحيح الاضطرابات الصفيحية الناتجة عن الدوران خارج العضوية.
يتثبط الـ Ticlopidine (مقادير علاجية) 50-70% من التجمع الصفيحي المعزى للـ ADP وهو أكثر فعالية مضادة للتجمع الصفيحي من الأسبرين، لكنه في الوقت نفسه يفوق الأسبرين في خطر إحداث النزوف الهضمية وبخاصة عن المصابين بالقرحة المعدية والعفجية.
يمكن أن يؤدي استعمال الـ Ticlopidine إلى حدوث تاثيرات غير مرغوبة وخطرة وبخاصة التأثيرات الكبدية والدموية (غياب المحببات، نقص الصفيحات، فقر الدم )، لذلك يجب مراقبة الصيغة الدموية والوظيفية الكبدية في أثناء المعالجة به.
يمنع مشاركته مع أي دواء مضاد للتخثر وينصح بتناول الـ Ticlopidine في أثناء الوجبة الطعامية للإقلال من خطر التأثيرات الهضمية
الـ Clopidogrel:
هو مضاد للتجمع الصفيحي شبيه بالـ Ticlopidine (لا يزال قيد الدراسة).
الـ Furbiprofene:
مضاد تجمع للصفيحات الدموية يؤثر بمقادير قليلة (50 ملغ × 2/24 ساعة)، يستعمل في الوقاية الثانية في المرحلة ما بعد احتشاء العضلة القلبية، أو بعد إزالة الانسداد (حل الخثرة، تصنيع اكليلي) عند وجود مانع لإستعمال الأسبرين.
معاكسات الغليكوبروتئين IIIaIIb:
معاكسات للغليكوبروتئين IIIaIIb غير مجهزة تجارياً مثل الـ Lamifiban و الـ Tirofiban وهي تملك تأثيرات مضادة للتخثر (استعمالاتها وتحملها لم تحدد بعد).
الـ Abciximab:
هو الجزء Fab من الجسم الضدي الوحيد النسيل، يحصر مستقبلات الغليكوبروتئين IIIaIIb للغشاء البلاسمي للصفيحات الدموية، ويثبط التجمع الصفيحي بشدة.
يستعمل مشركاً مع الأسبرين والهيبارين في الوقائية من الخثرات التالية للتصنيع الإكليلي (ذو الخطر التخثري المتقدم).
يستعمل من طريق الوريد مرة واحدة قبل التداخل الجراحي بـ 10 دقائق، يهيئ استعماله إلى خطر حدوث النزوف (بسبب فعله القوي لمضاد للتجمع)، كذلك يجب حصر استعماله في مراكز متخصصة وتحت مراقبة مشددة، ويمكن أن يحدث بعض التأثيرات الأليرجيائية.
ب - الأدوية المرقنة:
تعمل هذه المجموعة على وقف النزوف نتيجة تصحيحها لخلل في عملية الإرقاء، نميز منها:
- المرقئات المؤثرة في جدر الأوعية.
- المرقئات المؤثرة في عوامل الإرقاء البدئي (وعائي، صفيحي، بلاسمي).
- المرقئات الموضعية.

- المرقئات المؤثرة في جدر الأوعية:
تؤثر هذه الأدوية في حركية جدار الوعاء، فتزيد من مقوية أليافه العضلية الملس، مما يؤدي إلى تضيق في لمعة الأوعية وبالتالي حدوث الإرقاء، من هذه الأدوية: أدرينالين، نور أدرينالين، قلويدات مهماز الشيلم.
- المرقئات المؤثرة في عوامل الإرقاء البدئي:
تسعى هذه المجموعة إلى إصلاح الخلل الذي يطرأ على العوامل المحدثة للإرقاء (عدم تكون الخثرة الصفيحية)، فإذا تناول الخلل الصفيحات الدموية يتم التصحيح بإعطاء الصفيحات الدموية حقناً في الوريد، والتي تكون بشكل صفيحات طازجة (نقل دم، نقل صفيحات طازجة) أو بشكل صفيحات مكثفة في خلاصة بعض الأعضاء.

أما إذا كان الخلل عوز في عامل Von Willebrand فيصحح بإعطاء الـ Desmopressine وهو مشابه صنعي للـ Vasopressine، فيعمل على تنبيه تحرر العامل فون ويلبراند من الأندوتليوم
أما إذا تناول الخلل أحد العوامل أو الأنزيمات الضرورية في عملية الإرقاء فيعطى للمعالجة العامل أو الأنزيم الناقص.
- المرقئات الموضعية:
هي مواد توقف النزف وتعمل على الإرقاء بعد استعمالها موضعياً وهي تضم:
أ - المرقئات الماصة، تعمل هذه المرقئات على تكوين طبقة حافظة حذاء الأوعية الشعرية فيتوقف النزف، ويمكن للنزف أن يعاود بسبب عدم ثبات الخثرة المرقئة (تؤثر هذه المرقئات موضعياً بالتماس):
الـ Oxycellulose ، الإسفنج الهلامي
ب - المرقئات القابضة والكاوية، ترسب هذه المواد آحين الدم بعد استعمالها موضعياً فتحدث خثرة رقوءة، وأحياناً يمتد تأثيرها فترسب آحين جدر الأوعية محدثة مواتاً يؤخر الإندمال.
من هذه المرقئات: نترات الفضة، Antipyrine، الشب، حمض الخل الثلاثي...
جـ - المرقئات المقبضة للأوعية، هي مقلدات للودي، تعمل على الإرقاء بعد تطبيقعها موضعياً وتضم: الأدرينالين والـ Privine. وأفضل مرقئ موضعي هو الضغط المتواصل.
العوامل المسؤولة عن التخثر
يسلك التخثر شلالاً من التفاعلات الأنزيمية، تشرك فيه عوامل التخثر (بروتينات تخضع لمفعلات ومثبطات)، وينتهي بتحويل الفيبرينوجين المنحل إلى خيوط فيبرين تحوي ضمنها الخلايا الدورانية.
يرمز إلى عوامل التخثر بأرقام من I إلى XIII وهي على التوالي:

العامل I الفيبرينوجين.
العامل I' الفيبرين المنحل.
العامل I'' الفيبرين غير المنحل.
العامل II الـ Prothrombine
العامل III الترمبوبلاستين النسيجي (العامل النسيجي).
العامل IV الكالسيوم.
العامل V الـ Proaccelerine.
العامل VI الـ Accelerine.
العامل VII الـ Proconverine.
العامل VIII العامل المضاد للناعور A.
العامل IX العامل المضاد للناعور B (عامل Chrismas).
العامل X عامل Stuart.
العامل XI الـ PTA طلائع الترمبوبلاستين البلاسمية.
العامل XII عامل Hageman.
العامل XIII العامل المثبت للفيبرين.
وإن معظم هذه العوامل تصنع في الكبد باستثناء العامل المضاد للناعور A (VIII) والترمبوبلاستين النسيجي (III)، يحتاج بعض العوامل في تصنيعها في الكبد إلى وجود الفيتامين (X, IX, VII, II0 K.
يتواجد كل عامل بشكل طليعة عاطلة وبشكل مفعل يرمز له بـ a.
يمكن تخطيطياً تمييز ثلاثة مراحل كبيرة للتخثر هي:
- مرحلة تشكل الترمبوبلاستين.
- مرحلة تشكل الترومبين.
- مرحلة تشكل الفيبرين.
إن تفعيل مختلف عوامل التخثر البلاسمية الضروري للتخثر يتم بواسطة طريقين متمايزين:
الطريق الداخلي، الذي يتألف من العوامل الموجودة في الدوران والطريق الخارجي، الذي يتألف من العوامل النسيجية غير الموجودة بشكل طبيعي في الدوران، لكنها تتحرر في أثناء الأذية الوعائية، ويشكل العامل العاشر الفعال (Xa) ملتقى الطريق الخارجي والداخلي، ويكون منطلقاً لطريق مشترك نهائي للشلال التخثري.
يطلق أحياناً الـ Prothrombinase على مجموع العوامل (Phospholipides, Ca2 +, Va, Xa).
تدوم المراحل الأولى من التخثر، التي تبدأ من تفعيل العامل XII إلى تشكيل العامل X، بضع دقائق، بينما يدوم تحول البروترومبين II إلى ترومبين IIa وتحول الفيبرينوجين إلى فيبرين بضع ثوان، كما أن الكاليسيوم المشرد (Ca2+) ضروري لفعالية معظم مراحل التخثر.
العوامل الطليعية للتخثر:
من بين العوامل الطليعية والتي تمهد لعملية التخثر، نذكر الترومبين الذي يلعب دوراً أساسياً وينتج عن تفعيل البروترومبين بالعامل العاشر الفعال (Xa).
يسلك الترومبين في الوقت نفسه سلوك بروتياز (يميه عدة عوامل للتخثر)، ومرسال يؤثر على مستقبلات خلوية مرتبطة بالبروتينات G.
يساعد الترومبين على التخثر بفضل فعاليته البروتيازية وذلك:
- بتحويل الفيبرينوجين إلى بيتيد فيبريني وفيبرين.
- بتفعيل العوامل VIII, V التي تصبح VIIIa, Va.
- بتفعيل العامل XIII الذي يصبح Xllla، الذي يقوم بتثبيت الفيبرين.
أما من خلال فعالية الترومبين كمرسال فإنه:
* يفعل الصفيحات التي تبدل من شكلها وتتجمع وتحرر مواد مختلفة.
* يفعل الخلايا الأندوتليالية، التي تحرر الـ PGI2، الـ Endotheline، الـ NO والـ t-PA (منشط البلاسمينوجين النسيجي).
* يساعد على نمو الأرومة الليفية (fibroblaste) والخلايا العضلية.
* يزيد من التصاق مختلف الخلايا ولا سيما الخلايا الانتقالية.
* يملك تأثيرات وعائية، فيقبض الأوعية بالتأثير المباشر، ويوسعها بتحرر الـ NO.
* يتداخل في تمايز النورونات والخلايا العضلية.
* يفعل الكريات البيضاء والبالعات التي تحرر الستوكينات (الطلائع الإلتهابية).
يضاف إلى ما سبق أن الفيبرين من بين عوامل التخثر يتشارك في تطور الآفات الوعائية العصيدية.

العوامل المضادة للتخثر:
إلى جانب العوامل الطليعية للتخثر، يوجد عوامل مضادة للتخثر، وبخاصة الـ antithrombine III، الـ Proteine C، والـ ProteineS والذي يفسر عوزها بزيادة أخطار الحوادث الخثرية.
فالـ (AT III) Antithrombine III : هو بروتين α2 يعدل كل البروتينات ذات الفعل الطليعي للتخثر ما عدا العامل VIIa.
يعدل الـ AT III بشكل اصطفائي الترومبين IIa والعامل Xa وبشكل أبطأ العامل IXa، العامل XIa والعامل XIIa، هذا ولا يؤثر الـ AT III على العامل Xa عندما يكون هذا الأخير مرتبطاً بالفوسفولبيدات أو على سطح الصفيحات المفعلة.
يتألف البروتين C من سلسلتين من عديدات الببتيد مرتبطة بجسر ثنائي الكبريت. ويتواجد في الدم بشكل عاطل. ويتحول البروتين C إلى البروتين C الفعّال بالمركب Thrombombomoduline.
يشكل البروتين C الفعّال مع البروتين S مركباً مضاداً للتخثر، يعطل بالإماهة العوامل Va و VIIa، والمرضى الذين يشكون من عوز بالبروتين C هم معرضون للتخثر، وهكذا نرى أن الترومبين يساهم بتأثير مضاد للتخثر.
المستحضرات الصيدلانية:
تنتج بعض الاضطرابات في التخثر من عوز عامل أو عدة عوامل وذلك عندما لا تستطيع العضوية اصطناعها، يجب تعويضها من الخارج.
تتوفر عوامل التخثر بشكل مجفدات (مجففة بالتجميد) وتحل وتستعمل من طريق الوريد. ويمكن الحصول على العوامل بعملية استخلاص من البلاسما البشرية، وبانتظار تصنيعها بالهندسة الوراثية، يكمن الخطر الهام لهذه المستحضرات بإمكانيتها نقل الأمراض الفيروسية (محاولة الحد منها بتحسين شروط جمع العينات والوسائل التعطيلية المختلفة).
تصنف هذه المستحضرات ضمن مجموعتين: مجموعة تضم العوالم الطليعية التخثرية ومجموعة تضم العوامل المضادة للتخثر.
- العامل المضاد للتخثر:
Anti–thrombine III
(Anti thrombine III)*
(Aclotine)*
- العوامل الطليعية التخثرية
(Proconvertine) VII العامل
(Facteur VII)*
العامل VIII (مضاد الناعور A)
(Facteur VIII)*
(Hemofil M)*
(Monoclat)*
(Recombinate)*
العوامل VIII + مركب مخثر
(Autoplex)*
(Feiba stim)*
العامل VIII النوعي Von Willebrand
(innobrand)*
عامل Von Willebrand
(Facteur von Willebrand)*
العامل IX (مضاد الناعور B
(Facteur IX)*
العامل XI طليعة الترمبوبلاستين البلاسمية
(Hemoleven)*
العامل XIII (العامل المثبت للفيبرين)
(Facteur XIII)*
العامل I الفيبرينوجين
(Clottagen)*
مشاركة العوامل: X, IX, VII, II (BSPP)
(Kaskadil)*
الأدوية المبدّلة لعوامل التخثر
تؤثر الأدوية التي تبدل بشكل واضح التخثر على عوامل عديدة من الطريق المشترك للشلال التخثري (العامل X، البروترومين أو الترومبين) أي على ملتقى الطريق الداخلي والخارجي.
تؤثر هذه الأدوية المبدلة للتخثر، إما بتبديل اصطناع عوامل الطريق المشترك، أو بتبديل تأثيراتها وفقاً للآتي:
أولاً - الأدوية المبدلة لإصطناع عوامل التخثر وتضم الفيتامينات K ومعاكساتها.
ثانياً - الأدوية المثبطة لفعالية العوامل الطليعية للتخثر وتضم الهيبارين والمثبطات المباشرة للعامل Xa وللترومبين.

أولاً - الأدوية المبدلة لإصطناع عوامل التخثر
الفيتامينات ك
يمثل مجموعة من المواد تمتلك بنية كيميائية وخصائص بيولوجية مشتركة. تتألف جميعها من نواة الـ Naphtoguinone وهي تختلف فيما بينها بالبدائل في الموقع 3 حيث تحمل سلسلة الـ Phytyl (Phytomenadion أو الفيتامين KI)، أو تحمل بقايا الـ prenyl (الـ menaquinone أو الفيتامين K2)، أو هيدروجين فقط (الـ menadione أو الفيتامين K3)
يستخدم عادة كدواء الفيتامين K1 فقط ويدعى الـ phytomenadione، الـ phylloquinone أو الـ phytonadione.
إن الفيتامين K ضروري لكربكسلة بقايا الغلوتامات (glu) لبعض البروتينات وذلك لتحويلها إلى (gla) gamma carboxy glutamate وذلك بواسطة أنزيم الـ carboxylase.
تتفعل بقايا الغلوتامات الكربوكسيلية هذه والتي هي حموض ثنائية، بتثبيت شاردة كالسيوم، فتصبح قادرة على التداخل مع الفوسفولبيدات.
تتم عملية كربكسلة بقايا الغلوتامات بوجود الأوكسجين وثاني أوكسيد الكربون والفيتامين K المرجع (KH2)، ويؤكسد الفيتامين K المرجع خلال التفاعل، ولا بد من تجديده لمتابعة التفاعل أي بواسطة أنزيم الـ epoxide reductase والـ NADPH – quinine - reductase(Diaphorase) وتحويله من جديد إلى (KH2). يتطلب تجديد الـ KH2 تدخل مجموعات الـ thiol.
إن البروتينات الكربوكسيلية تتداخل في التخثر وفي تمعدن العظم (الـ osteocalcine).
فالبروتينات الكبروكسيلية التي تتدخل كعوامل طليعية للتخثر هي:
- العامل II = الـ Prothrombine.
- العامل X = عامل Stuart.
- العامل VII = الـ proconvertine.
- العامل IX = العامل المضاد للناعور B.
والبروتينات الكربوكسيلية التي تتدخل كعوامل مضادة للتخثر هي:
- البروتين C.
- البروتين S.
ويمكن للفيتامين K أن يتواجد بثلاثة أشكال: مؤكسد، مرجع و Semiquinone (جذر حر).
يمكن للفيتامينات K أن تبدي خصائص طليعية للأكسدة، أو مضادة للأكسدة وذلك تبع الشروط
يكون منشا الفيتامين K عند الإنسان من مصدر خارجي (خضار) وداخلي (الفلورا المعوية) وتبلغ الحاجات اليومية 50-100 مكغ عند الكهل.
يتطلب امتصاص الفيتامينات K، وجود الأملاح الصفراوية والبنكرياسية، فيمتص مع الكيلوميكرونات (CM) ويتحرر في الكبد ومن ثم يرتبط مع الـ VLDL ويتوزع في النسج بواسطة الـ LDL وتبلغ تراكيزه البلاسمية 0.5 مكغ/ليتر ويعتبر الكبد أغنى الأعضاء بالفيتامينات K.
يستعمل الفيتامين K بشكله الفيتامين K1 في الاضطرابات النزفية الناتجة عن حالات العوز:
* عند الوليد حيث يكون العوز ناتجاً عن غياب الغلورا المعوية وعدم نضج الأنزيمات المصنعة في الكبد والتي تعمل على إعادة تجديد الفيتامين K المرجع (KH2). يضاف إلى ذلك عدم كفاية المار من الفيتامينات K عبر المشيمة إلى الجنين والكميات القليلة التي تطرح من الفيتامينات K في حليب الأم (الرضع).
* في سياق الاضطرابات الكبدية كاليرقان الإحتباسي، الذي يؤدي إلى غياب الأملاح الصفراوية من الأمعاء أو في قصور الكبد المتطور.
* في أثناء زيادة مقدار مضادات الفيتامينات K، لمعاكسة تأثيرات هذه الأدوية.
Vitamine K1 Phytomenadione
(Vitamine K, Roche)*
مضغوطة، نقط، محلول للحقن
هذا وتملك المقادير الكبيرة من الفيتامين A و E تأثيراً مضاداً للفيتامين K وبالتالي يمكن أن تؤدي إلى نزوف، كذلك تنقص الصادات بقضائها الجزئي على الفلورا المعوية من إنتاج الفيتامين K، ويمكن لبعض الأدوية (الراتنجات) أن تنقص من الامتصاص المعوي للفيتامين K.
مضادات الفيتامينات K
كان اكتشاف مضادات الفيتامينات K لأول مرة في أميركا وكندا عام 1930 إثر ملاحظة نزوف في المراعي عند القطعان التي تتغذى بعشب الحندقوق الغني بالـ Bishydroxy coumarine والذي تبين أنه يملك فعالية مضادة للفيتامينات K.
يشتق الـ Warfarine (مضاد للفيتامينات K) صنعياً من الـ Bishydroxycoumarine الذي كان يستعمل كمبيد للجرذان (يحدث نزوف) وفي عام 1951 حدثت حالة تسمم إرادي بالـ Wafrarine أوحت بإمكانية استعماله في العلاج.
مضادات الفيتامينات K المتوفرة حالياً والمستعملة في المعالجة هي:
الـ Warfarine، الـ Acenocoumarol، الـ Tioclomarol، الـ Phenindion والـ Fluindione.

يتبع